谷歌DeepMind于11月11日发布新一代基因组AI模型AlphaGenome 2，该模型能够预测DNA序列及其变异对特定人类细胞类型和细胞状态的影响，帮助研究人员从细胞层面识别与疾病相关的遗传变异。目前该模型已通过AlphaGenome API向非商业研究开放，商业研究用户可通过小范围私有预览计划申请使用。
人体内大多数细胞拥有相同的DNA，但不同类型和状态的细胞会开启或关闭不同基因以执行各自的生物学功能，心肌细胞与正在应对感染的免疫细胞的基因表达模式即存在明显差异。同一种DNA变异也可能在不同细胞中产生不同影响。此前发布的AlphaGenome主要预测DNA变异对不同组织整体分子活动的影响，难以充分识别特定细胞类型中的细微差异。AlphaGenome 2采用全新的条件模型架构，将目标组织、细胞类型或细胞状态作为输入，使模型能够针对特定生物学条件进行预测。
训练数据方面，AlphaGenome 2使用了来自人类和小鼠样本的超过1.07亿个单细胞图谱，覆盖68种组织。相比上一代模型，新模型能够识别出接近两倍的基因表达相关遗传变异。在一项针对28种原代免疫细胞类型的TenK10K数据集测试中，AlphaGenome 2识别出致病因果变异的比例达到30％，上一代模型经过单细胞数据微调后的比例为16％；在预测基因表达变化方向方面，新模型的准确识别比例达到43％，上一代模型为23％。
除基因表达外，AlphaGenome 2还能够预测组蛋白修饰、染色质可及性和DNA甲基化等分子指标。其中DNA甲基化是上一代模型尚未支持、研究人员此前多次提出需求的预测指标。新模型还支持在不重新训练或微调的情况下分析此前未见过的细胞类型和生物状态，研究人员可上传少量单细胞RNA测序数据，让模型根据细胞的基因活动特征生成相应预测，分析疾病进展、药物处理或疫苗接种等因素引起的细胞变化。
DeepMind研究人员举例称，在一项此前未见过的新冠病毒mRNA疫苗研究数据中，AlphaGenome 2能够区分疫苗激活状态与静息状态的免疫T细胞，并预测出一种与重症COVID-19相关的遗传变异在免疫细胞被激活时，会对基因活动产生更明显的影响。该模型还支持跨模态数据推断，当研究人员只提供某种细胞的单细胞基因活动数据时，模型可进一步预测尚未测量的染色质可及性等指标，为后续实验提供参考。
在实际研究案例中，该模型能够通过计算预测重现此前一项炎症性肠病研究的部分发现，识别出影响肠道巨噬细胞中ETS2基因活动的遗传变异。这类分析有助于研究人员将疾病相关遗传变异与具体细胞类型及其作用基因联系起来。Google DeepMind强调，该模型仅用于科学研究，尚未经过临床或诊断用途的验证与批准。
从行业视角看，AlphaGenome 2将基因组AI的预测粒度从组织层级推进至单细胞层级，并首次覆盖DNA甲基化等此前缺失的分子指标，降低了研究团队分析稀有细胞类型和动态生物状态的门槛。其免微调分析未见细胞类型的能力，意味着计算资源有限的研究机构也能借助少量测序数据开展变异功能注释。不过，该模型目前仍定位于科研工具，距离药物靶点验证与临床诊断应用尚有距离，其预测结果仍需湿实验进一步确认。
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