谷歌DeepMind于11月11日发布新一代DNA序列模型AlphaGenome 2，该模型可预测DNA序列及其变异对特定人体细胞类型的影响，在致病变异识别能力上较此前最优模型提升近一倍。目前该模型已通过AlphaGenome API面向非商业研究开放，商业研究处于私密预览阶段。
人体每个细胞携带相同的DNA蓝图，但不同细胞类型通过开关不同基因完成特定功能。全球人类细胞图谱项目已对数百万细胞的基因表达进行绘制，但预测细微DNA变异如何影响细胞基因表达仍是尚未解决的难题。谷歌此前推出的初代AlphaGenome可预测DNA变异对宽泛组织的分子活性影响，并推出了覆盖人类基因组全部90亿种单字母变异预测的AlphaGenome Atlas。此次发布的AlphaGenome 2将预测粒度从宽泛组织的平均水平缩小至单个细胞类型与状态。
在架构层面，谷歌对模型处理细胞类型的逻辑进行了根本性重构。初代模型可一次性读取百万字母长度的DNA序列，同步预测多类组织、数千项实验的相关属性，这种并行方式效率较高，但会分散模型的计算能力，难以捕捉近缘细胞类型之间的细微差异。AlphaGenome 2不再采用并行预测模式，转而采用条件式模型，单次仅针对一种条件（组织、细胞类型或细胞状态）预测DNA效应。除百万字母长度的DNA序列外，模型在架构的每个阶段都将目标生物条件作为输入，能够学习同一段DNA在不同细胞类型中的读取差异。
条件式架构还支持跨模态数据填充。模型将细胞的生物状态与输出结果分离，若科研人员仅输入单细胞基因活性这类单类测量数据，AlphaGenome 2即可预测染色质可及性等未测量属性，帮助科研人员规划后续实验方向。该模型基于人类与小鼠的组织块及单细胞数据完成训练，纳入超过1.07亿个单细胞图谱，覆盖68类组织。
性能提升体现在多个维度。在覆盖28类原代免疫细胞的TenK10K大型单细胞数据集测试中，AlphaGenome 2识别到的因果变异占比达30％、基因效应方向判断准确率达43％，相比初代AlphaGenome的16％、23％接近翻倍。在训练数据未覆盖的基因组区域，该模型可更好解释同一组织内不同细胞类型间的基因表达差异，能够追踪人体造血干细胞成熟为红细胞、免疫细胞谱系过程中基因表达的连续变化。
在疾病相关变异定位方面，此前一项里程碑研究发现，一段远端调控序列的变异会通过过度激活肠道免疫巨噬细胞中的ETS2基因诱发炎症性肠病。AlphaGenome 2在计算层面复现了该结论，精准定位到该因果变异，证明其仅会选择性提升肠道巨噬细胞的ETS2基因活性，对其他细胞类型与基因几乎无影响。
该模型还具备无需重新训练即可泛化到全新单细胞实验场景的能力。科研人员仅需上传数十个细胞的单细胞RNA测序基因活性快照，模型即可将其压缩为细胞状态表征，作为条件输入处理从未见过的细胞状态，性能可媲美甚至超过直接在对应数据集上训练或微调的模型。在针对新冠mRNA疫苗的未见单细胞数据测试中，AlphaGenome 2可区分疫苗激活的免疫T细胞与静息状态T细胞，并揭示了与新冠重症相关的变异在细胞激活状态下对基因活性的干扰更强，这种效应在未激活细胞中会被完全遗漏。
为降低科研人员的大规模计算负担，谷歌已预先计算了AlphaGenome 2针对数百种人类细胞与组织条件下、性状相关变异的预测结果，重点解决两类问题：一是将增强子-基因关联映射拓展至人脑星形胶质细胞等原代人体细胞，帮助定位疾病发生的特定细胞中调控变异与靶基因的对应关系；二是在身高、2型糖尿病等复杂性状分析中，通过预计算变异评分定位最相关的特定变异与细胞类型，并在置信度充足时预测变异对基因活性的上调或下调方向。
该模型保留了初代模型支持的基因表达、组蛋白修饰、染色质可及性等核心DNA功能实验指标，并新增DNA甲基化预测能力。谷歌正与惠康桑格研究所等机构开展持续合作，计划对更广泛的人类细胞类型、发育谱系、扰动细胞状态开展分析。谷歌还将在智能体开发平台Google Antigravity中推出AlphaGenome 2 Skills，结合Gemini等智能体科学工具辅助科研流程。官方提示，AlphaGenome与AlphaGenome 2仅用于研究用途，尚未经过临床或诊断用途的验证与审批。
将全基因组关联研究发现的数千种性状、疾病相关变异与日益完善的人体单细胞图谱建立对应关系，是理解疾病机制的重要路径。AlphaGenome 2在细胞特异性预测上的能力提升，为这一环节提供了可规模化的计算工具，其实际科研价值仍待更多独立研究验证。
该文观点仅代表作者本人，企服科学平台仅提供信息存储空间服务。
