英矽智能（Insilico Medicine）宣布，其AI辅助研发的特发性肺纤维化候选药物rentosertib已正式进入III期临床试验，计划在全球47个临床中心招募约320名患者。公司称，这是首个由“AI发现新靶点+生成式AI设计新分子”并推进至关键性临床阶段的药物案例。
rentosertib的研发路径可追溯至2019年前后。当时英矽智能利用生成式AI平台，在21天内为已知靶点DDR1生成候选分子并完成体内外验证。此后，公司转向让AI靶点发现平台PandaOmics直接从疾病数据中寻找全新治疗方向。在特发性肺纤维化领域，该平台将TNIK（TRAF2和NCK相互作用激酶）识别为潜在干预靶点。2020年底，围绕TNIK设计出的候选分子被确定为临床前候选药物，从启动靶点发现到完成候选药筛选耗时不到18个月。
2022年2月，rentosertib进入I期临床；2023年7月，IIa期试验在中国启动，共71名特发性肺纤维化患者接受12周治疗。今年7月，该药物正式开启III期大规模临床验证。在药物研发流程中，III期通常需要招募数百甚至数千名患者，在更接近真实临床的条件下与安慰剂或标准治疗进行对比，是上市前成本最高、失败代价最大的阶段之一。
值得关注的是，研究人员在IIa期留下的血样中发现了超出预设终点的信号。对42名患者血样的重新分析显示，六套不同的“衰老时钟”模型均捕捉到血液状态向“更年轻”方向移动的趋势。其中，每日两次、每次30mg剂量组在第4周时，六套时钟中有五套指向“更年轻”；每日一次60mg组中，四套按实际年龄训练的时钟给出的预测年龄下降约2.7至3.5年。上述分析基于血液中数千种蛋白的整体状态评估，相关数据来自IIa期临床试验的留存样本。
AI参与药物靶点发现已成为该领域的重要方向。《自然评论：药物发现》今年发表的综述指出，AI正在靶点识别环节发挥越来越重要的作用，但一个靶点是否真正成立，最终仍须通过实验和临床验证。BenevolentAI与阿斯利康此前已在慢性肾病、肺纤维化等方向利用知识图谱和机器学习筛选新靶点；Recursion则基于大规模表型数据和机器学习寻找疾病机制，其识别出的MEK1/2抑制方向已推进至II期。
在AI参与并进入III期的药物中，rentosertib并非首例。8月19日，Moderna与默沙东宣布，个体化mRNA癌症疗法intismeran autogene联合Keytruda在黑色素瘤III期试验INTerpath-001中取得阳性结果。该试验招募1137名术后仍有高复发风险的IIB-IV期黑色素瘤患者，联合疗法在无复发生存和无远处转移生存两项指标上均优于Keytruda单药。Moderna称这是个体化新抗原疗法首次获得III期阳性结果。在该方案中，AI算法负责从患者肿瘤突变中筛选最多34个最可能激活免疫系统的新抗原，用于定制mRNA疗法。
两个项目代表了AI制药的不同路径：intismeran autogene解决的是从患者个体大量突变中筛选疫苗靶标的问题，rentosertib则针对特定疾病从众多蛋白和通路中识别值得开发的药物靶点。两者共同显示，AI参与产生的候选答案正在进入决定药物最终命运的关键临床阶段。
对于英矽智能而言，rentosertib的III期结果将检验AI靶点发现与分子生成路径在更大样本中的有效性。IIa期观察到的衰老相关指标变化，也为该药物在肺纤维化之外的潜在应用方向提供了初步线索，但相关结论仍需后续研究验证。
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